Все ритмические, в том числе и эндокринные, процессы в организме млекопитающих подчиняются биологическим часам, расположенным в головном мозге. Связь этих часов с периферическими эндокринными органами осуществляется посредством вегетативной нервной системы. Циркадная система и пульсирующая нейросекреторная активность гипоталамуса, в свою очередь, находятся под тормозным контролем эпифизарного мелатонина, выделяющегося в темное время суток. Синтез мелатонина приходится на период от 3 до 5 часов после того, как человек уснет. В течение дня он почти не вырабатывается, согласно новой информации —
- — Нарушения сна влияют на выработку мелатонина.
Исследование американских ученых показало прямую связь между гормоном сна и диабетом. У людей с предельно низким уровнем мелатонина повышался в 2 раза риск развития диабета 2 типа – по сравнению с людьми с высокими уровнями этого гормона. Возможно, это связано с синтезом инсулина: мелатониновые рецепторы расположены по всему телу, в том числе в островковых клетках поджелудочной железы, которые производят инсулин. В норме, секреция инсулина во сне возрастает, несмотря на повышенную секрецию соматотропина. Во время сна, в отличие от состояния бодрствования и физической нагрузки, действие инсулина на клетки не только не подавляется соматотропином, но, наоборот, усиливается. В нормальных физиологических условиях эндогенный соматотропин проявляет проинсулярное действие (а в стрессовых условиях и в условиях больших нагрузок — контринсулярное).
Имеются данные, что продолжительная перемежающаяся гипоксия (возникающая при СОАС) и фрагментация сна повышают активность симпатической нервной системы, что сопровождаются выбросом катехоламинов. Катехоламины предрасполагают к развитию гиперинсулинемии, стимулируя гликогенолиз, глюконеогенез и секрецию глюкагона. Так же гипоксия и фрагментация сна приводят к активации гипоталамо-гипофизарной оси и повышению уровня кортизола, а повышенный уровень кортизола может привести к нарушению толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности(ИР) и гиперинсулинемии. Высокая концентрация инсулина в крови у пациентов с ИР способна инициировать специфические тканевые факторы роста посредством взаимодействия с инсулиноподобным фактором рецепторно-эффекторной системы.
Подобные выводы указывают на механизм связи между СОАС и чувствительностью к инсулину, основанный на таких факторах, как прерывистость сна и гипоксемия. Анализ данных многоцентрового исследования показал крайне высокую распространенность не диагностированного СОАС у тучных пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. С другой стороны, установлено, что около 50% пациентов с синдромом апноэ имеют сахарный диабет 2-го типа или нарушения углеводного обмена. У лиц с выраженной дневной сонливостью тяжесть СОАС коррелировала с наличием сахарного диабета 2-го типа. Распространенность сахарного диабета 2-го типа среди пациентов с нарушениями дыхания увеличивается с ростом степени тяжести СОАС, так у лиц с СОАС средней степени тяжести частота встречаемости сахарного диабета составляла 15% по сравнению с 3% у пациентов без апноэ.
Отмеченные взаимосвязи указывают на то, что апноэ сна является новым фактором риска для сахарного диабета 2-го типа и, наоборот, что хроническая гипергликемия может способствовать развитию СОАС. В перекрестных исследованиях обнаружена связь между увеличением тяжести апноэ и нарушениями метаболизма глюкозы совместно с повышенным риском развития сахарного диабета. Данные недавнего крупномасштабного популяционного исследования с участием более 1000 пациентов позволяют утверждать, что апноэ во сне ассоциировано с заболеваемостью сахарным диабетом, а также что увеличение тяжести апноэ связано с повышенным риском развития сахарного диабета.
У пациентов с нормальной массой тела (ИМТ < 25 кг/м2), не имевших, таким образом, основного фактора риска развития сахарного диабета, частые эпизоды храпа были связаны со снижением толерантности к глюкозе и более высоким уровнем HbAlc (гликозилированный гемоглобин). В недавнем исследовании А. С. Peltier и соавт. установлено, что 79,2 % пациентов с ОАС имели нарушение толерантности к глюкозе и у 25% был впервые выставлен диагноз сахарный диабет. СОАС также характеризуется провоспалительным состоянием и повышенными уровнями цитокинов, например, фактор некроза опухоли-альфа(ФНО-а, TNF), что может привести к ИР. ФНО-а обычно увеличивается у людей с ИР, вызванной ожирением. Исследователи выяснили, что у субъектов с апноэ сна были более высокие концентрации интерлейкина-6(IL-6) и ФНО-а, чем у лиц, страдающих ожирением, но без СОАС. Физическая инертность из-за дневной сонливости и лишение сна также могут быть важными содействующими факторами. Показано, что дневная сонливость связана с повышенной ИР.
У пациентов с синдромом апноэ и выраженной дневной сонливости уровни глюкозы и инсулина плазмы были выше, чем у лиц, не отмечавших дневную сонливость на момент обследования. Лептин, IL-6 и воспалительные медиаторы также вовлечены в патогенез ИР и других компонентов метаболического синдрома. Показано, что уровни лептина превышали нормальные показатели у пациентов с апноэ сна, и наоборот, содержание адипонектина было снижено (высокий уровень адипонектина — показатель адекватной чувствительности к инсулину). Циклические явления гипоксии — реоксигенации, которые происходят у больных СОАС, представляют собой также форму оксидативного стресса, приводя к повышенному образованию активных форм кислорода в процессе реоксигенации.
Этот оксидативный стресс вызывает активацию адаптивных путей, в том числе снижение биодоступности NO(монооксид азота), повышение перекисного окисления липидов. Было показано, что усиление окислительных процессов является важным механизмом развития ИР и сахарного диабета. Пики секреции соматотропного гормона и тестостерона отмечаются в глубоких стадиях сна, практически отсутствующих при СОАС, соответственно это состояние ведет к недостаточной продукции этих гормонов. При недостатке гормона роста нарушается утилизации жиров и развивается ожирение. Причем любые диетические и медикаментозные усилия, направленные на похудание, оказываются малорезультативными. Более того, жировые отложения на уровне шеи приводят к дальнейшему сужению дыхательных путей и прогрессированию СОАС, создавая порочный круг, разорвать который без специального лечения синдрома апноэ практически невозможно.
Ожирение является общим фактором риска для СОАС и инсулинорезистентности, причем особое значение имеет висцеральное распределение жира. Приблизительно две трети всех пациентов с синдромом апноэ страдают ожирением, и влияние его как предиктора СОАС в 4 раза больше, чем возраст, и в 2 раза выше, чем мужской пол (факторы, увеличивающие риск апноэ во сне, включают мужской пол, ожирение и возраст). Об этом свидетельствуют результаты обследования пациентов с СД и ожирением, у 86 % которых было диагностировано апноэ сна, соответствовавшее у 30,5% средней степени тяжести, а у 22,6% — тяжелой степени СОАС, причем тяжесть апноэ коррелировала с увеличением индекса массы тела (ИМТ).
Влияние СРАР-терапии на метаболизм глюкозы и инсулинорезистентность
Метод лечения путем создания постоянного положительного давления в дыхательных путях (изобретенный в 1981г австралийцем Colin Sullivan — continuous positive airway pressure (CPAP) является одним из наиболее эффективных для пациентов, страдающих умеренной и тяжелой степенью тяжести СОАС. Он доказал свою эффективность в устранении обструктивных дыхательных событий во время сна и дневной сонливости, улучшении структуры сна и качества жизни. СРАР обычно используется для лечения СОАС, обеспечивая постоянное давление на всем протяжении вдоха и выдоха для поддержания тонуса верхних дыхательных путей во время сна. Аппарат состоит из генератора, который обеспечивает непрерывный поток воздуха к пациенту через трубку и ротовую(ротоносовую) или носовую маску. СРАР-терапия является не только методом лечения СОАС, но также может оказывать благоприятное воздействие на ИР и метаболизм глюкозы у таких больных. Имеются данные, подтверждающие, что метаболические нарушения могут быть частично скорректированы благодаря СРАР-терапии. В одном из таких исследований обследовали 40 пациентов без диабета, но с умеренной или тяжелой степенью СОАС, используя эугликемический-гиперинсулиновый клэмп-тест, считающийся золотым стандартом оценки чувствительности к инсулину.
Авторы показали, что СРАР-терапия значительно улучшает чувствительность к инсулину уже после второго дня лечения, при этом результаты сохранялись на протяжении 3-месячного периода наблюдения без каких-либо существенных изменений массы тела. Интересно, что улучшение было минимальным у пациентов с ИМТ > 30 кг/м2. Возможно, это связано с тем, что у лиц с явным ожирением ИР в большей степени определяется избытком жировой ткани, а наличие СОАС в данном случае может играть лишь незначительную роль в нарушении чувствительности к инсулину. Доусон (A. Dawson) и соавт. использовали систему непрерывного мониторирования глюкозы во время записи полисомнографии у 20 пациентов с сахарным диабетом, страдающих средней и тяжелой степенью СОАС до лечения, и затем после 4-12 недель лечения — СРАР.
У пациентов, страдавших ожирением, ночная гипергликемия снижалась, и интерстициальный уровень глюкозы меньше варьировал во время лечения СРАР. Средний уровень глюкозы во время сна уменьшился после 41 дня СРАР-терапии. В другом исследовании оценивалась чувствительность к инсулину у тучных пациентов с сахарным диабетом через 2 дня и после 3 месяцев СРАР-терапии. Значимое улучшение чувствительности к инсулину было отмечено после 3 месяцев СРАР-терапии. A. R. Babu и соавт. определяли HbAlc и проводили 72-часовой мониторинг глюкозы крови у пациентов с сахарным диабетом до и после 3 месячной СРАР-терапии. Авторы обнаружили, что уровень глюкозы крови через час после еды значительно снижался после 3 месяцев использования СРАР. Было отмечено также значительное сокращение уровня HbAlc. Кроме того, снижение уровня HbAlc достоверно коррелировало с количеством дней использования СРАР и приверженностью к лечению в течение более 4 ч. в сутки. В популяционном исследовании было зарегистрировано снижение уровня инсулина натощак и ИР (НОМА-индекс) после 3 нед. СРАР-терапии у мужчин с СОАС, по сравнению с соответствующей группой контроля (ИАГ < 10), но без СРАР-терапии.
У 31 пациента с умеренной/тяжелой формой СОАС, которым назначалась СРАР-терапия, отмечалось повышение чувствительности к инсулину, в отличие от 30 пациентов группы контроля, получавших фиктивное СРАР-лечение. Дополнительное улучшение было зарегистрировано после 12 нед. СРАР-терапии у пациентов с ИМТ более 25 кг/м2. Таким образом, у больных, страдающих СОАС, ожирением, сахарным диабетом, СРАР-терапия, очевидно, улучшает чувствительность к инсулину и метаболизм глюкозы, благодаря чему, вероятно, может влиять на прогноз заболеваний, сопровождающихся мультиорганными поражениями.